Antidiabetika Anyar sebagai Alternatif Terapi

MEDIKAMENTOSA - Edisi Desember 2007 (Vol.7 No.5), oleh andra

Pada penatalaksanaan DM2, intervensi medikamentosa dilakukan lebih dini dan lebih progresif. Hal ini sangat penting untuk mencegah komplikasi diabetes yang bisa berujung pada kematian. Dulu, intervensi medikamentosa pa­da diabetes mellitus tipe 2 (DM2) biasanya mulai diberikan bi­la intervensi dengan perubahan pola hidup (diet dan olahraga) ga­gal mengontrol gula darah. Namun seiring kenyataan bahwa sebagian besar pasien DM2 tidak terkontrol dengan baik melalui cara tersebut, maka strategi penanganan DM2 pun berubah. Saat ini pada penatalaksanaan DM2, intervensi medikamentosa dilakukan lebih dini dan lebih progre­sif. Hal ini sangat penting untuk mencegah komplikasi diabetes yang bisa ber­ujung pada kematian. Intervensi medikamentosa pada DM2 dilakukan terutama dengan pemberian obat anti diabetes. Awalnya dikenal dua ke­lompok obat anti diabetes, yakni sulfonilurea dan biguanid.Sulfonilurea ada­lah obat anti diabetes oral pertama yang terbukti efektif dan banyak digunakan un­tuk mengobati DM2. Kelompok obat ini menstimulasi pelepasan insulin dengan be­kerja langsung pada kanal KATP pada sel beta pankreas. Efek sulfonilurea tampak paling bagus pada pasien yang ber­usia diatas 40 tahun dan menderita DM2 ku­rang dari 10 tahun. Sulfonilurea tidak bo­leh diberikan pada diabetes tipe 1 atau dia­betes karena kehamilan. Sulfonilurea terdiri dari dua generasi. Generasi pertama mencakup tolbutamid, asetoheksamid, tolazamid, dan klorpro­pa­mid. Sedangkan generasi kedua me­li­puti glipizid, gliburid, glimepirid, dan gli­kla­zid.Diantara keduanya, saat ini gene­rasi kedualah yang lebih banyak diguna­kan. Pasalnya, selain lebih efek efektif, ge­nerasi kedua ini memiliki efek samping yang lebih rendah. Adapun efek samping utama sulfonilurea yang kerap dilaporkan adalah hipoglikemik dan peningkatan be­rat badan. Sementara kelompok biguanid bekerja dengan mengurangi produksi glukosa di hati serta meningkatkan uptake glukosa oleh perifer, termasuk otot skeletal. Sa­lah satu anggota kelompok obat ini, metformin, merupakan obat yang paling ba­nyak digunakan oleh pasien DM2, termasuk pasien anak dan remaja. Berbeda de­ngan sulfonilurea, metformin tidak me­nye­babkan kenaikan berat badan. Tak ayal bila obat ini hingaa kini masih menja­di pilihan terbaik untuk penderita DM2. Ang­gota lainnya seperti phenformin dan buformin dicabut adanya peredaran karena adanya risiko laktat asidosis. Selain kedua kelompok tersebut, se­ka­rang telah tersedia banyak pilihan antidiabetika dari berbagai kelompok dan jenis. Misalnya saja, Thiazolidinediones (TZAs) yang dikenal juga dengan "glitazones." Obat ini terikat pada PPAR_, se­je­nis protein nuklear pengatur transkripsi gen pengatur metabolisme glukosa dan lemak. Termasuk dalam kelompok ini ada­lah rosiglitazone, pioglitazone, dan troglitazone. Troglitazone digunakan pada 1990 dan dihentikan pemasarannya ka­re­na risiko hepatitis dan kerusakan hati. Selain TZA, kelompok anti diabetes ba­ru yang cukup dipertimbangkan sebagai terapi tunggal atau tambahan DM2 ada­lah meglitide, analog peptida, dan in­hibitor DPP-4. Berikut 2 obat dari kelompok anti diabetes baru yang telah disah­kan oleh U.S Food and Drug administration (FDA): Sitagliptin phosphate Sitagliptin phosphate merupakan ang­go­ta pertama dari kelompok inhibitor DPP-4. Obat ini bekerja dengan meng­ham­bat inaktifasi incretins GLP-1 dan GIP melalui inhibisi secara kompetitif enzim oleh DPP-4. Dengan mencegah inaktivasi tersebut, maka GLP-1 dan GIP mampu me­ningkatkan sekresi insulin dan me­ne­kan pelepasan glukagon oleh pankres. Saat kadar gula darah mencapai normal, ma­ka jumlah insulin yang dikeluarkan dan glukagon yang ditekan akan berkurang. Alhasil tidak dijumpai kerja berlebihan atau "overshoot" yang bisa mengakibat­kan hipoglikemia. Pada uji klinis, obat yang sebelumnya ditdentifikasi sebagai MK-0431 ini, memperlihatkan hasil yang bagus, baik pemberian tunggal maupun dikombinasi de­ngan obat lain, metformin. Maka tak ayal bila FDA akhirnya menganugerahkan pe­ngesahannya. Siitagliptin disahkan sebagai monoterapi untuk dibetes tipe 2 pada 17 Oktober 2006. Sedangkan kombinasi sitagliptin dan metformin disahkan pada 2 April 2007.Adapun dosis yang di­re­ko­mendasikan adalah 100 mg sekali sehari baik terapi tunggal maupun kombinasi. Farmakokinetika Pada pemberian oral, sitagliptin dise­rap dengan cepat. Adapun ketersediaan hayati absolut obat ini adalah sekitar 87%. Karena pemberian bersamaan si­ta­gliptin dengan makanan kaya lemak tidak berefek terhadap farmakokinetikanya, ma­ka sitagliptin bisa diberikan dengan atau tanpa makanan. Fraksi sitagliptin yang terikat dengan protein plasma se­ca­ra reversible adalah rendah (38%). Se­ki­tar 79% sitagliptin dieksresikan dalam ben­tuk yang tidak berubah dalam urin de­ngan waktu paruh 8-14 jam. Bila dibandingkan dengan subjek se­hat normal, diamati terjadi peningkatan se­kitar 1,1 sampai 1,6 kali terhadap nilai AUC plasma sitagliptin pada pasien diabetes dengan insufisiensi ginjal ringan. Ka­rena perubahan yang tidak begitu be­sar itu, maka untuk pasien dengan insufi­siensi ginjal ringan ini tidak perlu di­la­kukan pengaturan dosis. Tapi pada pa­sien dengan insufisiensi sedang sampai berat, termasuk pasien ESRD yang men­ja­lani he­mo­dialisis, karena kadar AUC plas­ma me­ning­kat 2-4 kali lipat, maka di­rekomensikan melakukan pengaturan do­sis menjadi le­bih rendah. Untuk pasien de­ngan insufi­siensi hati ringan atau se­dang, tidak perlu dilakukan pengaturan do­sis. Interaksi Obat Sitagliptin bukanlah penghambat CYP isozymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 atau 2B6, dan bukan pula penginduksi CYP3A4. Sitagliptin merupakan sub­strat p-glycoprotein, tapi tidak menghambat p-glycoprotein mediated transport of digoxin. Berdasarkan hasil ini, ma­ka sitagliptin dipertimbangkan tidak me­nye­babkan interaksi dengan obat-obat yang menggunakan jalur ini.Sitagliptin ti­dak terikat dengan plasma secara eks­ten­sif. Oleh karena itu, kecenderungan si­tagliptin secara klinis mengalami interaksi obat yng dimeditori oleh plasma protein binding displacement adalah sangat rendah. Exenatide Sama halnya dengan sitagliptin, exenatide juga merupakan anggota pertama dari kelas baru obat antidiabetik (incretin mimetic). Obat ini merupakan versi sinte­tik dari exendin-4, suatu hormon dalam sa­liva Gila monster, sejenis kadal yang berasal dari beberapa Negara Amerika Ba­gian Barat Daya. Exenatide menunjuk­kan kemampuan yang sama dengan GLP-1 manusia. Pada dasarnya, exenatide merupakan suatu asam mino 39 peptida yang me­nye­rupai incretin GLP-1 (glucagon-like pep­tide-1), suatu insulin secretagogue de­ngan efek pengatur glukosa. Hormon incretin GLP-1 dan GIP diproduksi oleh sel endokrin dari sel beta pulau Langerhans pada pancreas. Hanya GLP-1 yang menyebabkan sekresi insulin pada status diabetic. Tapi sayang, GLP-1 itu sendiri tidak efektif untuk pengobatan dibetes secara klinis karena memiliki waktu paruh yang sa­ngat singkat. Exenatide mengandung se­kitar 50% asam amino yang serupa (homolog) dengan GLP-1 dan memmiliki wak­tu paruh yang lebih panjang. Respon tipikal exenatide mencakup pe­lepasan insulin endogen secara cepat, penekanan pelepasan glukagon, menunda pengosongan lambung, dan mengurangi napsu makan. Kesemua respon ini berfungsi menurunkan kadar glukosa da­rah. Tidak seperti sulfonilurea dan megli­ti­nid, exenatide meningkatkan sintesis dan sekresi insulin berdasarkan kebera­da­an glukosa, sehingga lebih kecil ri­si­ko­nya terjadi hipoglikemik. Selain itu risiko kenaikan berat badan juga lebih kecil bila dibandingkan obat anti diabetes lainnya. Bahkan pada pasien diabetes dengan bo­bot badan berlebih, malahan terjadi pe­ngurangan berat badan secara perlahan. Exenatide telah disahkan oleh FDA pa­da April 2005 sebagai terapi adjuvan un­tuk memperbaiki kontrol glikemik pada pa­sien dibetes tipe 2 yang menggunakan metformin, biguanide, atau kombinasi met­formin dengan sulfonylurea tapi be­lum mencapai kontrol glikemik yang ade­kuat. Sekarang penggunaannya juga te­lah disahkan untuk dikombinasi dengan thiazolidinediones semisal pioglitazone atau rosiglitazone. Pada Oktober 2007 FDA mengumum­kan bahwa mereka telah mereview 30 la­poran pasca pemasaran exenatide tentang insiden pankreatitis akut pada pa­sien diabetes tipe 2 yang menggunakan obat ini. Pada beberapa kasus dicurigai adanya hubungan antara penggunan obat ini dengan munculnya pankreatitits akut. Oleh karena itu, para professional medis sebaiknya menginstruksikan kepada pa­sien yang menggunakan obat ini agar se­ge­ra mencari perawatan medis bila mereka mengalami nyeri abdominal parah persisten tanpa sebab. Gejala juga bisa di­sertai dengan muntah. Bila diduga terjadi pankreatitis, maka segera hentikan pemberian exenatide.